一項(xiàng)新的研究中，生物設(shè)計(jì)研究所的研究人員探索了一種安全而簡單的治療方法，可以治療最具破壞性和最令人困惑的疾病之一:阿爾茨海默病。

主要作者Ramon Velazquez和Salvatore Oddo，以及他們在美國亞利桑那州立大學(xué)ASU- Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心的同事，研究了膽堿的影響，膽堿是一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)。可能在對抗失憶障礙中有希望。

這項(xiàng)研究使用飼養(yǎng)的AD小鼠。結(jié)果表明，那些攝入高膽堿的小鼠相比接受正常膽堿的小鼠，。它們的后代在空間記憶方面表現(xiàn)出更多的改善。

值得注意的是，膽堿補(bǔ)充的有益作用似乎是跨代的，不僅保護(hù)在妊娠期和哺孚期接受膽堿補(bǔ)充的小鼠，而且保護(hù)這些小鼠的后代。

雖然第二代并沒有直接接受膽堿補(bǔ)充，但他們?nèi)匀猾@得了治療的好處，這可能是由于他們的基因的遺傳修飾，第二代也顯示活性小膠質(zhì)細(xì)胞減少。

探索這種表觀遺傳變化可能會進(jìn)一步刺激研究的新途徑，并提出治療廣泛的跨代疾病的方法包括胎兒酒精綜合征和肥胖。

補(bǔ)充大腦

膽堿至少以兩種方式保護(hù)大腦免受阿爾茨海默病的侵襲，這兩種方法都在新的研究中得到了探索。首先，膽堿能降低同型半胱氨酸的水平，同型半胱氨酸是一種氨基酸，作為一種神經(jīng)毒素會促進(jìn)阿爾茨海默病的神經(jīng)變性和淀粉樣斑塊的形成。

激活的小膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)清除大腦中的垃圾(它們可引起炎癥并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡)，圖中顯示當(dāng)給產(chǎn)前小鼠補(bǔ)充膽堿時(shí)，活性小膠質(zhì)細(xì)胞的減少。

眾所周知，同型半胱氨酸會使患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，并且在阿爾茨海默病患者中發(fā)現(xiàn)它的水平升高，膽堿進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，將有害的同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為有用的甲硫氨酸。

其次，膽堿補(bǔ)充減少了負(fù)責(zé)清除大腦垃圾的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。雖然它們的功能對大腦健康至關(guān)重要，但被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞卻可能失控。小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活會引起大腦炎癥，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，膽堿的補(bǔ)充減少了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，為大腦提供了進(jìn)一步的保護(hù)。

這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在最新一期的《自然》雜志《分子精神病學(xué)》(Naturejournal MolecularPsychiatry)上。ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究人員與鳳凰城轉(zhuǎn)化基因組研究所(Trans ationa Genomics Research Institute in Phoenix)的合著者一起參加了研究

SalvatoreOddo是這項(xiàng)新研究的主要作者，他是ASU-Banner神經(jīng)退行性疾病研究中心的研究員和ASU生命科學(xué)學(xué)院的副教授。

持續(xù)的破壞

阿爾茨海默病現(xiàn)在被認(rèn)為是在臨床癥狀出現(xiàn)前幾十年大腦中就開始出現(xiàn)病理改變了。一旦被診斷，這種疾病總是致命的，會關(guān)閉一個(gè)又一個(gè)重要的系統(tǒng)。精神衰退是無情的，患者會經(jīng)歷一系列癥狀:包括困惑、迷失方向、妄想、健忘、攻擊、激動和運(yùn)動控制的逐漸喪失。

如果不采取任何措施來應(yīng)對這種疾病，到本世紀(jì)中葉，僅在美國就有1350萬人將受到這種疾病的困擾。預(yù)計(jì)在未來40年阿爾茨海默病的花費(fèi)將超過20萬億美元?；趯@種復(fù)雜疾病的更徹底的理解，開發(fā)有效的治療方法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和全球醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。

狀態(tài)已經(jīng)改變

對阿爾淡海默病根源的研究有力地表明，各種因素在共同起作里。雖然年齡增長仍然是最大的危險(xiǎn)因素，但其他危險(xiǎn)因素包括遺傳傾向和生活方式也密切相關(guān)。

研究表明，飲食對增加或降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)有著重要的作用，而且這種風(fēng)險(xiǎn)可能會影響到幾代人。一個(gè)典型的例子被稱為荷蘭冬季饑荒(DutchHungerWinter)-一個(gè)發(fā)生在1944-1945年的嚴(yán)重饑荒影響孕婦和他們的后代。

最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了在荷蘭出生的兒章的成人健康記錄，結(jié)果表明，這些兒童的母親所遭受的嚴(yán)重的飲食短缺，使其后代的肥胖，高低密度脂蛋白(LDL)膽固醇血癥以及精神分裂癥的發(fā)病率更高，68歲后的死廣率增加了10%。據(jù)信，這些不良健康影響是由于未出生兒童的基因沉默造成的。這些健康相關(guān)的基因在一生中一直保持沉默，導(dǎo)致不良的健康結(jié)果。

更有希望的是，健康的飲食可以預(yù)防癌癥和阿爾茨海默病等疾病。一項(xiàng)研究顯示，地中海飲食4.5年的患者患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了54%。另一項(xiàng)研究指出，地中海飲食富含水果，蔬菜、全谷物、豆類和堅(jiān)果，以及魚類和家禽，可以減少AB-淀粉樣蛋白(造成斑塊形成的蛋白質(zhì))積累的影響。

膽堿的作用
膽堿是一種維生素樣的必需營養(yǎng)素，天然存在于一些食物中，也可作為膳食補(bǔ)充劑。它是新陳代謝許多步驟所需的甲基的來源。所有植物和動物細(xì)胞都需要膽堿來保持其結(jié)構(gòu)完整性。

膽堿被身體用來產(chǎn)生乙酰膽堿，乙酰膽堿是大腦和神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)，包括記憶、肌肉控制和情緒。膽堿在調(diào)節(jié)基因表達(dá)中也起著重要作用。

長期以來，人們認(rèn)識到膽堿在早期大腦發(fā)育中特別重要。為了胎兒的健康，建議孕婦每天550mg的膽堿。

主要作者Velazquez說。“研究表明，大約90%的女性沒有達(dá)到人體需求的量。膽堿缺乏與胎兒發(fā)育未能達(dá)標(biāo)有關(guān)，如走路和咿呀學(xué)語。但是我們的研究顯示，即使你已經(jīng)達(dá)到推薦的水平，小鼠模型中提示補(bǔ)充再多一點(diǎn)能帶來更大的好處。"
的確，當(dāng)研究中的AD小鼠在飲食中補(bǔ)充膽堿時(shí)，他們的后代在空間記憶方面表現(xiàn)出顯著的改善。隨后的檢查證實(shí)了補(bǔ)充膽堿引起的表觀遺傳學(xué)改變。與小膠質(zhì)細(xì)胞活化和大腦炎癥相關(guān)的基因修飾以及同型半胱氨酸水平的降低，導(dǎo)致了觀察到的空間記憶任務(wù)的性能改善。

由于膽堿誘導(dǎo)的表觀遺傳修飾，這種改善延續(xù)到子宮中接受補(bǔ)充膽堿的小鼠的后代身上。“我們發(fā)現(xiàn)早期補(bǔ)充膽堿降低了同刑半胱氨酸，同時(shí)增加了甲硫氙酸，表明高膽堿水平將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，"Velazquez說，“這種轉(zhuǎn)化是由于甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(BMHT)引起的。我們發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充膽堿能增加兩代小鼠的BMHT的量'

這項(xiàng)研究的意義有兩方面，一方面確定了連續(xù)幾代營養(yǎng)補(bǔ)充的有益效果，另一方面提出了表觀遺傳學(xué)機(jī)制來解釋減少小鼠阿爾茨海默病記憶缺陷的原因。

“從來沒有人展示過補(bǔ)充膽堿的跨代益處，"Velazquez說。"這就是我們工作的亮點(diǎn)所在。"

與許多藥物相比，膽堿被認(rèn)為是一種非常安全的替代品，因此是治療阿爾茨海默病的一種有吸引力的候選藥物。作者指出，產(chǎn)生有害副作用需要大約是推薦的膽堿日劑量的9倍。

未來的工作將探索成熟小鼠而不是胎兒小鼠服用膽堿對阿爾茨海默病的影響。然而，作者強(qiáng)調(diào)，雖然在小鼠身上的結(jié)果是有希望的，但在人類身上的一項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)將最終確定膽堿作為對抗阿爾茨海默病的新武器的有效性。

Source:ASUAlumni

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